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Apr 02, 2023

Lotta contro la malaria basata sul targeting degli orologi biologici

Plasmodium malariae protozoan inside red blood cells in the ring-form

Protozoo di Plasmodium malariae all'interno dei globuli rossi nello stadio di trofozoite a forma di anello, illustrazione al computer [Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images]

I funzionari sanitari avvertono che la resistenza ai farmaci potrebbe cancellare i recenti progressi contro la malaria, in particolare in Africa e nel sud-est asiatico. Ora, i ricercatori alla ricerca di altri modi per combattere i parassiti trasmessi dalle zanzare che causano la malattia si sono concentrati su un potenziale nuovo bersaglio: gli orologi biologici.

In un nuovo studio, "Il ciclo intraeritrocitico del parassita e il ciclo circadiano umano sono accoppiati durante l'infezione della malaria", pubblicato su PNAS, i ricercatori hanno analizzato l'attività genetica in pazienti che si sono presentati presso strutture mediche lungo il confine tra Thailandia e Cambogia, mostrando segni di infezione da malaria in il loro sangue.

Il team ha scoperto che i parassiti della malaria in qualche modo sincronizzano i loro ritmi molecolari con gli orologi interni di 24 ore dei loro ospiti, i loro rispettivi geni si alzano e si abbassano in perfetto sincronia l’uno con l’altro nel corso della giornata, come due orologi a pendolo con oscillazioni sincronizzate.

"Durante le infezioni causate dal parassita della malaria Plasmodium vivax, i pazienti presentano febbri ritmiche ogni 48 ore. Questi cicli febbrili corrispondono al tempo impiegato dai parassiti per attraversare il ciclo intraeritrocitario (IEC). In altre specie di Plasmodium che infettano sia gli esseri umani che i topi, l'IEC è probabilmente guidato da un orologio intrinseco parassita [Rijo-Ferreiraet al., Science368 , 746–753 (2020); Smith et al., Scienza368, 754–759 (2020)], suggerendo che i meccanismi intrinseci dell'orologio potrebbero essere una caratteristica fondamentale dei parassiti della malaria," hanno scritto i ricercatori.

"Inoltre, poiché i tempi del ciclo del Plasmodium sono multipli di 24 ore, gli IEC possono essere coordinati con l'orologio o gli orologi circadiani dell'ospite. Tale coordinamento potrebbe spiegare la sincronizzazione della popolazione parassitaria nell'ospite e consentire l'allineamento delle fasi dell'IEC e del ciclo circadiano.

"Abbiamo utilizzato una coltura ex vivo di sangue intero di pazienti infetti da P. vivax per esaminare la dinamica del trascrittoma circadiano dell'ospite e del trascrittoma IEC del parassita. La dinamica del trascrittoma ha rivelato che le fasi del ciclo circadiano dell'ospite e l'IEC del parassita sono correlate attraverso più pazienti, dimostrando che i cicli sono accoppiati in fase. Nei sistemi modello murino, l'accoppiamento del ciclo ospite-parassita sembra fornire un vantaggio selettivo per il parassita.

“Pertanto, comprendere come i cicli dell’ospite e del parassita sono accoppiati negli esseri umani potrebbe consentire terapie antimalariche che interrompono questo accoppiamento”.

Il team di ricercatori della Duke University, della Florida Atlantic University e dell'Armed Forces Research Institute of Medical Sciences afferma che i risultati potrebbero aprire la strada a nuovi farmaci antimalarici che spostano l'orologio interno della malaria fuori passo rispetto al suo ospite, essenzialmente "jet- in ritardo" i parassiti.

"Abbiamo un motivo per preoccuparci di questo", ha detto l'autore senior Steve Haase, PhD, professore di biologia alla Duke. "Siamo alla nostra ultima linea di farmaci, terapie combinate a base di artemisinina, e stiamo già riscontrando resistenza nei confronti di quelli nel sud-est asiatico. Esplorare alcune nuove idee per combattere la malaria ha senso."

Come passo successivo, i ricercatori stanno cercando di capire esattamente come i parassiti e gli orologi umani “comunicano” tra loro in modo che i loro cicli si allineino.

"Ci devono essere alcuni segnali molecolari che si passano avanti e indietro tra loro", ha detto Haase. "Non sappiamo cosa siano, ma se riusciamo a interromperli, allora potremmo avere la possibilità di intervenire."

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